Otrov puževa češera pomogao je stvoriti brzodjelujući mini-inzulin

Na temelju podataka o otrovu grabežljivih puževa, znanstvenici su razvili minijaturnu verziju inzulina koja djeluje nekoliko puta brže od ljudskog. Ovaj učinak postiže se zbog činjenice da mini-inzulin nije u stanju tvoriti komplekse od nekoliko molekula. Istraživači napominju da bi spoj mogao biti temelj novih lijekova za snižavanje razine glukoze u krvi.

Ljudski inzulin i njegovi analozi se široko koriste u liječenju dijabetes melitusa. Međutim, ove tvari imaju ozbiljan nedostatak - sklonost stvaranju kompleksa od dvije ili šest molekula. Nakon podkožne injekcije, tek nakon 15-30 minuta razlažu se u monomere, što usporava učinak injekcije.

U potrazi za analozima koji mogu brzo sniziti razinu glukoze u krvi, stručnjaci su se okrenuli neobičnom izvoru - grabežljivim morskim puževima iz obitelji češera (Conidae). Ovi mekušci plijene ribe i beskralješnjake s otrovom ubrizganim kroz modificirane zube radula. Konusni otrov je složen kemijski koktel čiji sastav varira od vrste do vrste. Na primjer, u cone geographus (Conus geographus), uključuje brzodjelujuće varijante inzulina koje uzrokuju da žrtva doživi oštar pad razine šećera u krvi i hipoglikemijski šok.

Istraživači predvođeni Dannyjem Hong-Chiehom Chowom sa Sveučilišta Utah pomno su proučavali inzulin iz otrova konusa. Prije nekoliko godina, članovi tima dokazali su da se jedna od tih molekula, Con-Ins-G1, može vezati na ljudski inzulinski receptor. Ova verzija inzulina kraća je od ljudskog inzulina i ne stvara dimere i heksamere, što mu omogućuje puno brže djelovanje. Nažalost, ovaj spoj djeluje na ljudske receptore 20-30 puta slabije od običnog inzulina.

U novoj fazi, znanstvenici su odlučili spojiti najbolje kvalitete Con-Ins-G1 i ljudskog inzulina u jednoj molekuli. Da bi to učinili, rekonstruirali su strukturu inzulinskog konusa i njegovu interakciju s receptorom pomoću kristalografije i krioelektronske mikroskopije.

Pokazalo se da je nesposobnost Con-Ins-G1 da formira dimere i heksamere povezana s odsutnošću ostatka na C-kraju B-lanca. U ljudskom inzulinu sadrži oktapeptid kritičan za interakciju s receptorom. Međutim, u češerima se njegov nedostatak nadoknađuje ostacima aminokiselina TyrB20 i TyrB15, od kojih je prvi važniji.

Koristeći dobivene podatke, autori su razvili malu hibridnu molekulu koju su nazvali mini-inzulin. Poput Con-Ins-G1, ima aminokiselinski ostatak TyrB20 i jako skraćeni B lanac. Osim toga, mini-inzulin nosi aminokiselinske ostatke HisA8, GluB10 i ArgA9, koji pojačavaju interakciju s receptorom.

Eksperimenti s epruvetama i miševima pokazali su da se ova molekula veže na inzulinski receptor jednako učinkovito kao ljudski inzulin. Istodobno, ne stvara komplekse, što mu omogućuje da djeluje gotovo trenutno. Kako napominju autori, mini-inzulin je najkraća molekula te vrste koja ima funkcije inzulina.

Skromna veličina ne samo da daje mini-inzulin brzinom, već i olakšava njegovu sintezu. To ga čini glavnim kandidatom za lijek nove generacije za regulaciju glukoze u krvi.

Nedavno su istraživači razvili kompleks inzulina i kationskog polimera koji je u stanju osloboditi pravu količinu ovog hormona ovisno o trenutnoj razini glukoze u krvi. Eksperimenti na dijabetičkim miševima i svinjama pokazali su da jedna injekcija ove suspenzije osigurava normalnu razinu glukoze u krvi puno dulje od običnog inzulina

Sergej Kolenov
https://nplus1.hr/